Paracetamol informacje badania skutki uboczne cz.I

Udostępnij ten post

Paracetamol

Paracetamol (łac. Paracetamolum) – lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, będący pochodną acetanilidu.
W odróżnieniu od leków przeciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje bardzo słabe działanie przeciwzapalne i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi.

W handlu znajduje się od 1955. W Polsce stał się popularny w latach 90. XX wieku, wypierając z rynku powszechnie używany lek przeciwgorączkowy– piramidon.
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 30–60 minutach maksymalne stężenie we krwi. Efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez 3–5 godzin.
Stosowany u osób dorosłych oraz dzieci. Może być podawany doustnie, doodbytniczo oraz dożylnie. Dostępny bez recepty w postaci tabletek, czopków oraz syropów dla dzieci.
Wskazaniami do podawania paracetamolu są bóle mięśni, stawów, kości, zębów, nerwobóle, ból pleców, barku i głowy, ból miesiączkowy oraz stany gorączkowe, a także ból po zabiegach stomatologicznych i chirurgicznych.

Paracetamol występuje również w złożonych preparatach przeciwbólowych, na przykład w kombinacji z kodeiną, kofeiną, kwasem acetylosalicylowym, ibuprofenem, difenhydraminą, dekstrometorfanem, fenylefryną, propyfenazonem, tramadolem czy witaminą C. W połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i opiodowymi środkami przeciwbólowymi jest stosowany w leczeniu silniejszych bóli.

Działa przez blokowanie enzymu cyklooksygenazy prostaglandynowej w ośrodkowym układzie nerwowym, hamując syntezę prostaglandyn, aczkolwiek mechanizm nie został jeszcze do końca wyjaśniony.

Nie wolno łączyć paracetamolu z izoniazydem, diflunisalem, ryfampicyną i barbituranami. Wykazuje poważne interakcje z większością leków przeciwwirusowych.
U chorych z niewydolnością nerek sprzężony paracetamol kumuluje się we krwi.
Po podaniu zbyt dużych dawek (np. omyłkowo), podczas metabolizowania paracetamolu w wątrobie przez cytochrom P450, powstaje N-acetylo-4-benzo-chinonoimina – bardzo silny utleniacz, który zaburza gospodarkę wolnorodnikową w tym narządzie, prowadząc do nieodwracalnego uszkodzenia hepatocytów.

U osób regularnie spożywających alkohol istnieje szczególnie duże ryzyko uszkodzenia wątroby (addytywne działanie toksyczne alkoholu i paracetamolu). Paracetamolu powinni wystrzegać się także chorzy z przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby.
Paracetamol charakteryzuje się korzystnym profilem działań niepożądanych w porównaniu do leków przeciwbólowych będących pochodnymi pirazolonu, jego wadą jest to, że podawany w wysokich dawkach lub przez długi okres może prowadzić do trwałego martwiczego uszkodzenia wątroby. 

Toksyczność paracetamolu jest wiodącą przyczyną ostrej niewydolności wątroby na Zachodzie. W Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii paracetamol jest najczęściej przedawkowywanym lekiem. Przy prawidłowym zażywaniu jest na ogół dobrze tolerowany, w USA znajduje się w wolnej sprzedaży od 1955. Stanowi alternatywę dla pacjentów, którzy nie tolerują leków przeciwbólowych z innych grup chemicznych.
Osoby dorosłe nabywające paracetamol w wolnej sprzedaży, bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem, nie powinny przekraczać maksymalnej dawki 4 gramów w ciągu 24 godzin (w przypadku obecności czynników ryzyka 2 gramów/24 godziny) oraz nie powinny stosować go dłużej niż 5 dni. 
Paracetamol jest dostępny na rynku pod różnymi nazwami handlowymi w preparatach prostych np:
  • Acenol,
  • Acetaminophen,
  • Amipar,
  • Antidol P,
  • Apap,
  • Benuron,
  • Codipar,
  • Dafalgan,
  • Doliprane,
  • Dolonerv,
  • Efferalgan,
  • Etoran,
  • Gemipar,
  • Grippostad,
  • Hascopar,
  • Panadol,
  • Paramax,
  • Scanol,
  • Tabcin)
  • oraz złożonych (np. Apap Extra,
  • Codipar Plus,
  • Coldrex,
  • Gripex,
  • Saridon,
  • Panadol Extra,
  • Fervex). W związku z tym pacjenci zażywający więcej niż jeden lek przeciwbólowy powinni skontrolować które z nich zawierają w swoim składzie paracetamol i nie powinni przekraczać ani dopuszczalnej dawki jednorazowej ani dawki dobowej paracetamolu (będącej sumą paracetamolu obecnego w różnych preparatach).

Historia paracetamolu

Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w roku 1878 w USA na uniwersytecie Johns Hopkins University przez amerykańskiego chemika Harmona Northropa Morse'a w reakcji redukcji p-nitrofenolu cyną w lodowatym kwasie octowym. Jako odkrywcę paracetamolu podaje się również Charlesa Frédérica Gerhardta, który substancję odkrył w roku 1852. W 1893 roku paracetamol został odkryty przez Josepha von Meringa w moczu osób, które przyjmowały fenacetynę. W 1899 roku dowiedziono, że paracetamol jest metabolitem acetanilidu. Zignorowano jednak w tamtym okresie owe odkrycia.

Julius Axelrod – jeden z odkrywców przeciwbólowego działania paracetamolu w 1948 i późniejszy zdobywca Nagrody Nobla z 1970 w dziedzinie medycyny
W 1946 roku Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs otrzymał od New York City Department of Health fundusze na badania związane z środkami przeciwbólowymi. Bernard Brodie i Julius Axelrod zostali wyznaczeni do prowadzenia badań, które miały wyjaśnić, dlaczego zażywanie środków, które nie były pochodnymi aspiryny, wiązało się z występowaniem methemoglobinemii – potencjalnie śmiertelnego stanu chorobowego, wiążącego się z upośledzeniem zdolności hemoglobiny do wiązania i przenoszenia tlenu. W 1948 roku Brodie i Axelrod powiązali występowanie methemoglobinemii z przyjmowaniem acetanilidu i stwierdzili, że efekt przeciwbólowy tego leku jest związany z działaniem jego metabolitu – paracetamolu. Stali się rzecznikami stosowania paracetamolu, jako leku pozbawionego działań ubocznych charakterystycznych dla acetanilidu.

Po raz pierwszy paracetamol został wypuszczony na rynek w 1955 roku przez McNeil Laboratories, jako lek uśmierzający ból i przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą handlową Tylenol Children's Elixir.
W 1956 roku 500-miligramowe tabletki paracetamolu zostały wprowadzone do sprzedaży w Wielkiej Brytanii pod nazwą handlową Panadol przez Frederick Stearns & Co, filię Sterling Drug Inc. Miał on zastąpić preparat APC, zawierający kwas acetylosalicylowy, fenacetynę i kofeinę. Panadol był pierwotnie dostępny tylko na receptę, jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Reklamowano go jako łagodny dla żołądka, jako że inne środki przeciwbólowe dostępne w owym czasie bazowały na aspirynie drażniącej błonę śluzową żołądka. W czerwcu 1958 roku został wypuszczony na rynek odpowiednik dla dzieci – Panadol Elixir. W 1963 roku paracetamol został wprowadzony do British Pharmacopoeia. Uzyskał znaczną popularność jako środek przeciwbólowy o niewielkiej liczbie efektów ubocznych i interakcji z innymi lekami.

W latach 60. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia o efektach ubocznych paracetamolu. W 1966 po raz pierwszy odnotowano ciężkie uszkodzenie wątroby po przedawkowaniu paracetamolu. Przy prawidłowym dawkowaniu, niebezpieczeństwo groźnych dla życia powikłań było znikome.
Spożycie paracetamolu systematycznie rosło na świecie. W krajach półkuli północnej pomiędzy 1978 a 1988 wzrosło pięciokrotnie, na przełomie lat 1994/1995 osiągając w niektórych rozwiniętych krajach poziom ponad 20 g/osobę/rok (w krajach takich jak Wielka Brytania, Stany Zjednoczone, Kanada, Australia, Nowa Zelandia <8 g/osobę/rok). W Belgii liczącej 10 milionów mieszkańców sprzedaje się rocznie w aptekach średnio 18,3 milionów opakowań paracetamolu. W Polsce paracetamol należy do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwbólowych.

Struktura i reaktywność

Paracetamol zbudowany jest z pierścienia benzenowego podstawionego jedną grupą hydroksylową (-OH) i jedną acetylowaną grupą aminową (acetamidową) w układzie 1,4 (para). Jest to układ silnie sprzężony (patrz dieny sprzężone), w którym delokalizacji ulega wolna para elektronowa tlenu hydroksylowego, chmura elektronowa π pierścienia, wolna para elektronowa azotu oraz elektrony grupy karbonylowej.
Obecność dwóch podstawników aktywujących sprawia, że pierścień benzenowy paracetamolu jest bardzo reaktywny w kierunku aromatycznej substytucji elektrofilowej. Oba podstawniki kierują w pozycje orto i para, co sprawia, że zaktywowane są wszystkie pozycje pierścienia. Podstawnik acetamidowy w pozycji para zwiększa kwasowość grupy hydroksylowej wskutek delokalizacji ładunku anionu fenoksylowego (pKa = 9,5 w porównaniu do pKa = 10,0 dla fenolu niepodstawionego).

Farmakokinetyka

Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Dostępność biologiczna wynosi około 80%. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30–60 minutach. W około 25% wiąże się z białkami osocza, przy czym zwiększa się ono w miarę zwiększania dawki. Przenika do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych. Czas półtrwania T0,5 wynosi 3–4 h. Jest metabolizowany w wątrobie, wywołuje tam indukcję enzymów mikrosomalnych.
Wydalany jest z moczem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów oraz po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym, a także produktów utleniania. Mniej niż 5% opuszcza organizm w postaci niezmienionej. W przypadku zaburzonej funkcji nerek dochodzi do kumulowania się sprzężonych metabolitów.
W moczu osób, które zażyły terapeutyczne dawki paracetamolu, stwierdzono obecność:
  • wolnego paracetamolu,
  • siarczanu paracetamolu,
  • siarczanu 3-hydroksy-paracetamolu,
  • siarczanu 3-metoksy-paracetamolu,
  • glukuronianu paracetamolu,
  • glukuronianu 3-metoksy-paracetamolu,
  • sprzężenia paracetamolu z cysteiną (w pozycji meta),
  • sprzężenia paracetamolu z kwasem merkapturowym (w pozycji meta).
Te same związki były także obecne w moczu osób, które zażyły toksyczne dawki paracetamolu, ale w innych proporcjach – zanotowano wyraźny wzrost udziału sprzężenia paracetamolu z cysteiną oraz kwasem merkapturowym i nie odkryto innych, nowych metabolitów.

Mechanizm działania paracetamolu

Paracetamol działa głównie przeciwbólowo i przeciwgorączkowo, a także wykazuje bardzo słabe działanie przeciwzapalne, lecz nie znosi objawów stanu zapalnego ani nie osłabia funkcji płytek krwi i charakteryzuje się niskim ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych w porównaniu do aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Mechanizm działania w dalszym ciągu nie został ostatecznie wyjaśniony, pomimo że paracetamol już od ponad pół wieku jest stosowany w lecznictwie.

Wiadomo, że za jego działanie odpowiadają co najmniej dwa szlaki metaboliczne. Jeden z nich opiera się najprawdopodobniej na wybiórczym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy COX-3, który u ludzi jest obecny w dużych ilościach w korze mózgowej i sercu. Opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na psach, naukowcy wykazali, że enzym COX-3 jest wybiórczo blokowany przez leki przeciwbólowo-przeciwgorączkowe, tj. paracetamol i fenacetyna, natomiast silnie blokowany przez niektóre leki z grupy NLPZ, sugerując że ten mechanizm może być głównie odpowiedzialny za działanie przeciwbólowo-przeciwgorączkowe. Paracetamol nie powoduje zahamowania syntezy prostaglandyn na obwodzie, dzięki czemu jest pozbawiony efektów ubocznych, które charakteryzują niesteroidowe leki przeciwzapalne z grupy NSAID.
Uważa się też, że wpływ paracetamolu na układ serotoninergiczny w korze mózgowej, moście i trombocytach (podczas krótkotrwałego stosowania paracetamolu dochodzi do zwiększenia poziomu serotoniny; długotrwałe podawanie prowadzi paradoksalnie do odwrotnego efektu), oraz hamowanie syntezy prostaglandyny E2 w makrofagach obecnych w mózgu, są również częściowo odpowiedzialne za mechanizm działania przeciwbólowego.
Grupa innych naukowców zauważyła, opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na szczurach, że efekt przeciwbólowego działania paracetamolu został zniesiony przez dwóch antagonistów receptora kannabinoidowego CB1, użytych w dawkach, które znosiły działanie przeciwbólowe agonisty receptora kannabinoidowego CB1 i wyciągnęła wniosek, że z mechanizmem działania przeciwbólowego paracetamolu związany jest także układ endokannabinoidowy odpowiedzialny za działanie kannabinoidów.

Badania przeprowadzone na szczurach, którym podawano paracetamol, doprowadziły do odkrycia w układzie nerwowym nowego, czynnego biologicznie metabolitu paracetamolu – N-arachidonoilofenolaminy (amidu kwasu arachidonowego i p-aminofenolu), określanej skrótem AM404. AM404 powstaje w wyniku deacetylacji paracetamolu do p-aminofenolu, który następnie ulega w mózgu, rdzeniu kręgowym i wątrobie acylowaniu resztą kwasu arachidonowego. Reakcje deacetylacji i kondensacji z kwasem tłuszczowymkatalizowane enzymatycznie przez hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego FAAH. AM404 jest silnym agonistą receptora TRPV1, blokuje COX-1 i COX-2, hamując syntezę prostaglandyn w makrofagach, a także oddziałuje na układ endokannabinoidowy (receptor waniloidowy) – wszystkie te czynniki są związane z odczuwaniem bólu i regulacją temperatury ciała. AM404 należy do grupy amidów typu N-acyloamin (podobnie jak anandamid) i uważa się, że stanowi łącznik pomiędzy paracetamolem i układem endokannabinoidowym. Do tej pory nie udało się potwierdzić obecności AM404 u człowieka.

Metabolizm


Paracetamol ulega metabolizowaniu (unieczynnieniu) w wątrobie na drodze reakcji sprzęgania oraz utleniania.
W wyniku sprzęgania paracetamolu z resztą kwasu siarkowego i glukuronowego powstają nieaktywne i nietoksyczne metabolity: siarczany (30%) i glukuroniany (50%), które nie ulegają zwrotnemu wchłanianiu w kanalikach nerkowych i są wydalane wraz z moczem.
Około 5% paracetamolu zostaje wydalone w postaci niezmienionej przez nerki.
W 5% (maks. 20%)dochodzi do metabolizmu zależnego od układu enzymatycznego cytochromu P450 (głównie przez izoformę CYP2E1, rzadziej przez CYP1A2 i CYP3A4).
Enzymatyczne utlenianie niewielkiej ilości paracetamolu (3%) przy udziale CYP2A6 i CYP2B1 prowadzi do powstania 3-hydroksy-paracetamolu, który po metylacji do 3-metoksy-paracetamlu, jest sprzęgany z wytworzeniem glukuronianów i siarczanów wydalanych w moczu.

W wyniku reakcji utleniania przy udziale izoformy CYP2E1 (także obecnej w nerkach) dochodzi do powstania toksycznego metabolitu N-acetylo-4-benzochinonoiminy (skrót NAPQI), bardzo silnego utleniacza (reagującego z grupami -SH w zredukowanym glutationie), który jest odpowiedzialny za rozwój ewentualnego ciężkiego zatrucia paracetamolem w przypadku wysycenia obu szlaków metabolicznych, do którego dochodzi m.in. po przekroczeniu dawek terapeutycznych lub wyczerpaniu ustrojowych zapasów siarczanów i glukuronianów, albowiem wysycenie szlaku metabolicznego prowadzącego do powstawania siarczanów i glukuronianów paracetamolu prowadzi do wzmożonego metabolizowania paracetamolu na drodze utleniania i powstawania NAPQI.

NAPQI ulega detoksykacji poprzez nieenzymatyczną reakcję z grupami sulfhydrolowymi glutationu, bądź z innymi związkami zawierającymi grupę tiolową (N-acetylocysteina), z ostatecznym wytworzeniem sprzężenia z kwasem merkapturowym. Powstałe w ten sposób nieaktywne i nietoksyczne metabolity są wydalane przez nerki.
W niektórych przypadkach jako odtrutka polecana jest także metionina, chociaż większość badań dowodzi, że N-acetylocysteina jest skuteczniejszym antidotum przy przedawkowaniu paracetamolu. Wyczerpanie komórkowych rezerw glutationu i kumulacja NAPQI prowadzi do całkowitego zniszczenia wątroby i śmierci.
U niemowląt paracetamol jest metabolizowany głównie do siarczanów, zaś u osób dorosłych paracetamol jest przede wszystkim sprzęgany z kwasem glukuronowym.
Zaobserwowano znaczne różnice osobnicze w zdolności do nieuczynniania paracetamolu poprzez sprzęgania z resztą kwasu glukuronowego i siarkowego.
W przypadku spożycia wysokich dawek paracetamolu (>10 g) dochodzi do wyczerpania glutationu z następczym toksycznym uszkodzeniem hepatocytów przez NAPQI, który wchodzi w reakcje z białkami. Tworzy się martwica centralnej części zrazików (strefy 3). Ten obszar charakteryzuje się największą aktywnością izoformy CYP2E1 i najmniejszym stężeniem glutationu.
Głównym miejscem toksycznego działania NAPQI jest wątroba. W mniejszym stopniu dochodzi również do uszkodzenia nerek (w komórkach cewek nerkowych również jest obecny i aktywny CYP2E1, a w wyniku działania NAPQI rozwija się ostra martwica cewkowa) oraz mięśnia sercowego i trzustki (efekt pierwotny wywołany kumulacją metabolitów lub wtórny do niewydolności wątroby i postępującej niewydolności wielonarządowej). Wydostający się z hepatocytów NAPQI uszkadza także białka osocza, hemoglobinę oraz nabłonek płuc.
Szczególnie narażone na toksyczne działanie paracetamolu są osoby nadużywające alkoholu, przewlekle przyjmujący leki indukujące CYP2E1 (szczególnie barbiturany, imidazol, ryfampicynę, karbamazepinę, fenytoinę, izoniazyd – w tym przypadku mechanizm jest dwufazowy: początkowa inhibicja enzymu, po której następuje indukcja, cukrzycy i osoby głodzące się (ze względu na zwiększone powstawanie w organizmie ketonów) oraz palacze papierosów. Również niektóre choroby genetyczne prowadzące do zaburzeń w obrębie enzymów sprzęgających (zespół Gilberta) mogą prowadzić do poważnych powikłań przy jednoczesnym zażywaniu leku. W literaturze pojawiają się doniesienia o genetycznie uwarunkowanych indywidualnych różnicach w szybkości metabolizowania paracetamolu u ludzi, które związane są z indywidualnymi różnicami w aktywności cytochromu P450, szybkości sprzęgania do glukuronianów i siarczanów, dostępności glutationu oraz zdolnościach regeneracyjnych. Ten czynnik nie pozwala przewidzieć wielkości dawki paracetamolu, ani czasu podawania, które mogą okazać się toksyczne dla danego indywiduum.
Wśród innych czynników ryzyka związanych z wyczerpywaniem rezerw glutationu wymienia się:
  • zaburzenia odżywiania,
  • mukowiscydozę,
  • zakażenie HIV,
  • schorzenia wątroby i jelit,
  • systematyczne nadużywanie paracetamolu,
  • przewlekłe nadużywanie alkoholu; przyjęcie nawet niewielkich dawek paracetamolu przez osoby systematycznie nadużywające napojów alkoholowych może prowadzić do uszkodzenia wątroby – jest to tzw. zespół alkoholowo-paracetamolowy.

Wskazania

Paracetamol – lek uśmierzający ból i obniżający podwyższoną temperaturę ciała – stosuje się w następujących przypadkach:
  • gorączce i bólu w przebiegu grypy,
  • przeziębieniu,
  • bólu głowy,
  • bólu zęba,
  • bólach menstruacyjnych,
  • lumbago,
  • nerwobólach,
  • bólu mięśniowym,
  • chorobie zwyrodnieniowej stawów (lekkie i średnio nasilone bóle w artrozie biodra i kolana),
  • bólu po szczepieniu,
  • bólach pooperacyjnych,
  • bólach nowotworowych (pojedynczo oraz w połączeniu z kodeiną lub innym opioidem).

Przeciwwskazania i środki ostrożności

  • Nadwrażliwość na paracetamol lub którykolwiek ze składników pomocniczych.
  • Nie zaleca się długotrwałego ani częstego stosowania paracetamolu.
  • Należy zachować ostrożność w przypadku zaburzenia funkcji wątroby i nerek, systematycznego spożywania napojów alkoholowych, stanu niedożywienia i odwodnienia.
  • Dożylne podawanie paracetamolu należy ograniczyć wyłącznie do szczególnych przypadków klinicznych.
  • W przypadku homozygotycznych pacjentów chorych na fenyloketonurię należy w przypadku tabletki do ssania wliczyć ilość fenyloalaniny w dietę
  • Nie zaleca się ponownego podawania dzieciom, u których wystąpiła encefalopatia po wcześniejszym podaniu paracetamolu.
  • Nie powinny przyjmować paracetamolu osoby z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
  • Osoby, u których stwierdzono występowanie zepołu Gilberta, zespołu Criglera-Najjara lub zespołu Dubina-Johnsona powinny skonsultować ewentualne zażycie paracetamolu z lekarzem.
  • Paracetamolu nie powinny przyjmować osoby z niedokrwistością.
  • Paracetamol jest przeciwwskazany w pierwszym trymestrze ciąży. Po upływie 3 miesiąca ciąży oraz w okresie laktacji – wyłącznie po zasięgnięciu opinii lekarza.
  • Różne badania naukowe wykazały związek pomiędzy stosowaniem paracetamolu a diagnozowaniem nowo powstałej astmy oskrzelowej u dorosłych – o 63% więcej przypadków w grupie osób systematycznie zażywających paracetamol w porównaniu do grupy osób nie zażywających paracetamolu. Przypuszcza się, że mechanizm tego fenomenu może mieć związek ze zmniejszeniem ilości glutationu w płucach oraz stresem oksydacyjnym Autorzy stwierdzają, że nie ma jeszcze wystarczających dowodów, aby uznać paracetamol za lek przeciwwskazany dla pacjentów z astmą oskrzelową i sugerują przeprowadzanie dalszych badań w celu potwierdzenia lub wykluczenia związku pomiędzy paracetamolem a astmą oskrzelową. W badaniu z 2008 stwierdzono związek pomiędzy podawaniem paracetamolu niemowlętom i dzieciom, a częstszym występowaniem astmy w wieku 6–7 lat.

Działania niepożądane

W dawkach terapeutycznych paracetamol nie wykazuje zbyt wielu działań niepożądanych oraz nie drażni błony śluzowej żołądka i jelit, tym niemniej przy zalecanych dawkach mogą pojawić się:
  • odczyny alergiczne: świąd, pokrzywka, wysypka, rumień;
  • zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty;
  • uszkodzenie wątroby (żółtaczka, martwica) i nerek (zapalenie, martwica), głównie podczas długotrwałego przyjmowania wysokich dawek;
  • zaburzenia w układzie krwiotwórczym: methemoglobinemia, agranulocytoza, trombocytopenia

    Stronę można znaleźć szukając haseł: paracetamol dla dzieci, ibuprofen, paracetamol w ciąży,czopki, aspiryna, paracetamol alkohol, paracetamol ulotka, paracetamol hasco, paracetamol i piwo, paracetamol a alkohol odżywki, paracetamol a alkohol zdrowie, paracetamol i alkohol po jakim czasie,  piwo alkohol i alkochol, paracetamol ile dziennie, ibuprofen alkohol, paracetamol 500 ulotka, paracetamol skład, ulotka syrop, ulotka polfa, paracetamol ulotka czopki,  ulotka dla dzieci, paracetamol ulotka dla pacjenta. 

    Opracowanie Tajemnice Natury. 
    źródło informacji: http://pl.wikipedia.org/wiki/Paracetamol


     

Brak komentarzy :

Prześlij komentarz

Będzie mi miło, jeśli podzielisz się swoimi przemyśleniami, doświadczeniem albo pomysłami. Z pewnością zajrzę na Twój blog i uczynię z przyjemnością to samo.
Blog ma charakter informacyjny, nie zastępuje profesjonalnej porady lekarskiej.
Jeśli podoba Ci się wpis, proszę udostępnij znajomym - Dziękuję.